病例｜替格瑞洛罕见且严重的副作用-心脏停搏

P2Y12受体抑制剂是急性冠脉综合征治疗的主要药物，当前更广泛用于PCI术后治疗。替格瑞洛与其他药物相比，是一种通过P2Y12受体起作用的直接、可逆性血小板抑制剂。

本案例为一位51岁男性，因不稳定性心绞痛接受PCI治疗，服用替格瑞洛后诱发心脏停搏的病例。

病例介绍

男，51岁，主诉因心绞痛加重数周而来就医，即使最小的活动量也可诱发心绞痛发作。高血压是其唯一的心血管病危险因素，患者服用了ACEI类药物积极控制血压。未发现其他相关既往病史。

体格检查：心音清晰，未闻及杂音，呼吸音正常。血压140/85mmHg。心电图：正常窦性心律，心率98次/分，广泛的ST段下移，与弥漫性的心内膜下心肌缺血相一致(图1)。第一份样本肌钙蛋白检测正常。鉴于患者心绞痛进行性加重，以及心电图表现提示大面积心肌处于危险状态，给患者服用300mg阿司匹林和180mg替格瑞洛，在静息状态下出现了新发心绞痛，于是决定紧急行有创冠状动脉造影。

图1：基础心电图

冠脉造影显示：左冠优势型冠状动脉，左前降支中段严重狭窄，远端冠脉血流减少（TIMI1级），严重的、巨大的、第一钝缘支(OM1)狭窄，两处狭窄处植入药物洗脱支架后，血管造影效果良好，无并发症，心电图异常消失(图2和3)。

图2：（A）左前降支狭窄；（B）OM1狭窄；（C）PCI术后的左前降支；（D）PCI术后的OM1。

图3：PCI术后的心电图

作为ACS标准治疗的一部分，在双抗血小板药物治疗基础上加用阿托伐他汀（40mg/D）和雷米普利。没有使用β受体阻滞剂或其他减慢心率的药物。前24小时内没有出现并发症，心电图监测未发现心律失常，常规超声心动图显示射血分数正常，无局部室壁运动异常或瓣膜功能障碍。

患者服用了两个标准剂量的替格瑞洛(上午8点和下午6点)。住院的第二天晚上，患者卧床，自述头晕和大量出汗。经检查患者否认有任何其他症状，特别是疼痛或心绞痛，心电图未见急性改变，但是心电监护仪上显示在患者出现头晕症状时，出现了长达16秒的心脏停搏(图4)。发作呈自限性，随后恢复为窦性心律。电解质检测结果正常。因为患者无晕厥病史，因此重新审查药物以寻找可以解释患者意外心脏停搏的原因。由于替格瑞洛具有致缓慢心律失常效应，因此怀疑与其有关，于是停用替格瑞洛，改用普拉格雷，先予60mg的负荷剂量。由于担心患者再次发作，于是植入临时起搏电极线，但是心脏远程监测没有发现新的缓慢性心律失常发作，24小时后移除未使用过的临时起搏电极线，又经过2天的监测，患者接受PCI术后第5天出院，全身状况良好。

图4：心电监护仪记录的心脏停搏。

讨论

目前，替格瑞洛已成为每个心脏科医生联合阿司匹林用于急性冠脉综合征辅助双抗血小板治疗的必备药物之一。尽管该药安全、有效，但仍有一些副作用，其中最常见的是呼吸困难，大约见于10％-15%的患者，通常是轻、中度，甚至完全可逆的。另一种报道的副作用是心动过缓伴有室性停搏达3秒，大约见于6%患者药物治疗的第一周，大约2%的患者室性停搏超过5秒。

据报道，这样的停搏即使发生，也很少出现症状和临床相关表现。然而，过去数年间有几例报告显示，替格瑞洛有诱发严重缓慢性心律失常副作用的可能性，即可能发生在服用负荷量之后的早期，也可能以延迟效应的形式出现。尽管认为存在心脏传导异常可能与服药后缓慢性心律失常的高发生率有关，而且有心动过缓风险的患者已排除在PLATO临床试验外，然而，据报道，不论基础状态下有无心脏传导异常，这样的事件都会发生。

替格瑞洛诱发心动过缓的机制尚不完全清楚，一方面可能通过ENT1转运体抑制细胞对腺苷的摄取，从而增加腺苷水平，另一方面，可能对心脏的自律性和传导性产生直接的抑制作用。

尽管确切机制尚不明确，而且此前报道替格瑞洛诱发心室停搏的临床意义不大，但本案为有症状的心室停搏病例，患者为男性，基础心电图无传导障碍，发生缓慢性心律失常并发症的可能性很低，PCI术后因为不稳定性心绞痛予替格瑞洛治疗。事实上，在本案例中，停药导致缓慢性心律失常发作消失，使得两者可能确立明确的因果关系。有趣的是，本案患者没有发生其他副作用，特别是呼吸困难。

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